Patricia BALARESQUE

**Mes recherches se concentrent autour de 2 axes:** **AXE 1 Etude des processus évolutifs qui modélent les séquences redondantes: impact pour leur utilisation en génétique et génomique des populations** Je m'interesse aux séquences redondantes qu'elles soient de type répétées (c-à -d. ayant une structure moléculaire donnée : microsatellites, minisatellites, SINE, LINE, etc.) ou dupliquées (c.-à -d. ayant une structure moléculaire variable mais > 1kb et retrouvées plusieurs fois dans le génome, nommées "duplications segmentaires"). J'ai étudié en détails les mécanismes de mutation des microsatellites dans le cadre de projets relatifs aux peuplements européen et asiatique, sous l'angle des lignées paternelles. Mes travaux ont permis de montrer que la population masculine européenne actuelle résultait d'une forte expansion de population depuis le croissant fertile jusqu'en Europe de l'ouest, sur la période allant de la fin du Néolithique jusqu'à l'âge du Bronze {Balaresque et al., 2010}; cette expansion concernait surtout une lignée phylogénétique, laquelle n'est pas détectée dans les échantillons néolithiques européens. Nous avons également pu montrer que les processus sexe-spécifiques affectaient les populations en fonction de leur structure sociale {Segurel et al., 2008}: la variance du succés reproducteur dans les sociétés d'éleveurs patrilinéaires était bien plus élevée que dans les sociétés d'agriculteurs bilinéaires {Balaresque et al., 2015, Heyer et al., 2015}. Au-delà des résultats de peuplement, j'ai étudié le polymorphisme des séquences répétées (microsatellites), qui, dans ces études, ne répondaient pas ni aux hypothéses de neutralité, ni aux modéles de mutation attendus. J'ai montré que le polymorphisme des microsatellites est directement lié au contexte génomique environnant, ceux-ci pouvant aussi bien être modelés par de la sélection sexe-spécifique {Balaresque et al., 2003} que par les séquences dupliquées sur lesquelles ils se trouvent (duplications segmentaires, SDs {Balaresque et al., 2014}). Les microsatellites localisés sur des SDs montrent des polymorphismes trés complexes, biaisés par les mécanismes additionnels qui affectent ces régions {Balaresque et al., 2014}. Ces résultats montrent qu'une analyse préalable du polymorphisme est nécessaire afin d'exclure les séquences n'accumulant pas les mutations aléatoirement, car elles biaisent les métriques de diversité (hétérozygotie, effectif efficace). J'ai pu montrer qu'une sélection fine sur la base de la localisation génomique et d'un taux de mutation choisi, le tout associé à des méthodes d'apprentissage *ad hoc* (type SVM, RandomForest), permettait d'améliorer significativement les métriques. Par exemple, cela permet d'augmenter la prédiction de l'origine phylogénétique des lignées paternelles de 50 à 97% sur la base de microsatellites uniquement {Balaresque et al., 2019}. Les 'sauts' mutationnels exceptionnels des microsatellites localisés sur les SDs m'ont amené à m'intéresser à ces régions. Bien qu'elles ne représentent que 10% du génome humain, les SD sont le substrat de nombreux réarrangements responsables des variations structurales dans le génome (type Copy Number Variation, *CNV*). La variation du nombre de copies a été étudiée chez l'homme sur les génes impliqués dans la reproduction, l'immunité ou la perception sensorielle et chez d'autres organismes dans l'adaptation à de nouveaux environnements (salinité, métaux lourds, etc.). Gràce à un systéme de veille de ces réarrangements que j'ai mis au point, basé sur le polymorphisme CNVs des microsatellites, j'ai montré qu'il existait de fortes différences d'architectures génomiques entre chromosomes Y. Les réarrangements, dus aux SDs, impactent directement le nombre de copies des génes impliqués dans la fertilité (DAZ, RBMY, CDY, VCY). Les résultats montrent qu'en fonction de leur origine phylogénétique, certains chromosomes Y étaient trés propices aux réarrangements et d'autres beaucoup plus stables {Balaresque et al., 2008}. Ce résultat est à prendre en compte dans la recherche des mécanismes expliquant les chutes de fertilité masculine en Europe et tout spécialement dans les milieux exposés aux pesticides, métaux lourds, etc. Cette propension à faire du CNV ou pas, liée à l'origine phylogéographique des individus est confirmée par une étude récente sur le génome complet de 54 populations à travers le monde {Bergstrom et al., 2020}. L'ensemble de ces résultats mettent en évidence l'existence de génomes plus instables que d'autres, notamment en raison d'architectures génomiques pré-disposantes. Dans le cadre de nos analyses des SDs palindromiques du chromosome Y (30% du chromosome), nous avons montré que la conversion génique (échange d'ADN) entre SDs est plus ou moins rapide en fonction des lignées phylogénétiques et de leurs architectures génomiques. Par contre, quelque soit la lignée, elle se fait toujours vers l'état ancestral (consensus chimpanzé/gorille) {Hallast et al., 2013}. Ces résultats évoquent d'avantage un mécanisme stabilisant que diversifiant et posent la question du rà´le de l'architecture fine des chromosomes (SDpalindromiques vs non-palindromiques) sur l'évolution des séquences et le potentiel adaptatif individuel. Cette question a été remise à l'honneur par le séquenà§age des chromosomes Y de Denisova et Néandertal, relancant le débat sur le potentiel adaptatif des individus et le remplacement des lignées masculines au Néolithique évoqué plus haut. Grà¢ce à la mise au point d'un outil de détection des SDs {Delehelle et al., 2018}, nous pouvons maintenant aller plus loin dans l'exploration de l'architecture des génomes eucaryotes. = **AXE 2 Etude de la sensibilité auditive dans les populations humaines et chez les primates non-humains: vers une approche holistique de ce sens**L'audition est un sens trés peu étudié chez l'homme et les primates, autant au niveau physiologique que génomique. En utilisant morphologie, physiologie, génomique, j'ai pu apporter des informations sur plusieurs composantes clés du déterministe auditif chez l'homme et pour 13 autres espéces de primates. Nos travaux sur l'évolution de la structure cochléaire chez les primates ont démontré une plus grande capacité à discriminer les basses fréquences chez l'homme comparé à toutes les autres espèces, hommes archaïques inclus {Braga et al. 2015}. Nous avons également montré des différences structurales cochléaires entre hommes et femmes {Braga et al. 2019}. Mes premiers résultats sur la sensibilité auditive montrent qu'il existe une perte de l'audition progressive au cours de la vie sans âge seuil évident {Bui et al. 2019}. L'étude de la sensibilité auditive des populations humaines vivants dans des environnements contrastés et l'analyse phylogénétique des génes de l'audition chez les primates sont en cours.