Jean-Philippe Pin

Jean-Philippe Pin got his PhD in Molecular Biology in 1987 at the University of Montpellier (France), working on excitatory amino acids receptors, at a time when glutamate was not yet fully accepted as a neurotransmitter. His studies led him to participate in 1985 in the discovery of G protein-coupled glutamate receptors, known as the metabotropic glutamate receptors. Since then, he has been concentrated on studying these fascinating dimeric and multidomain receptors. Using innovative tricks and assays co-developed with the CisBio company, he revealed any details of their original activation mechanism from the agonist-induced closure of the extracellular binding domain, to the relative movement of the two subunits, leading to a specific dimer interface of the active state allowing one subunit only to activate G proteins. These studies were extended to most class C GPCRs including the Calcium sensing and the GABAB receptor. Thanks to his collaborative laboratory established in China, he participated in the determination of the cryo-EM structure of some of these receptors, and revealed the original mode of G protein activation, different from that of all other GPCRs. Recently, he demonstrated the existence of heterodimeric mGluRs in the brain, adding sixteen possible new mGluRs in the brain. His studies were dedicated to the development of innovative molecules with the aim to decipher the therapeutic potential of these targets. Along these lines, he was among the first to report inverse agonists, as well as both negative and positive allosteric modulators for mGluRs. More recently, he has been developing original tools, including photoswitchable allosteric ligands that allowed him to demonstrate the role of central mGlu4 in the pain response, or allosteric nanobodies able to ameliorate the cognitive deficit in a mouse model of schizophrenia. In conclusion, over the recent years he developed innovative approaches to study cell surface receptors, including biosensors, photoswitchable ligands and nanobodies as pharmacological tools and potential therapeutic agents. His studies led to new concepts in the GPCR field, such as: the activation of cell surface receptors by intracellular proteins; the regulation of GPCRs by both negative and positive allosteric modulators, the asymmetric functioning of GPCR dimers.

Jean-Philippe Pin a obtenu son doctorat en biologie moléculaire en 1987 à l'université de Montpellier (France), en travaillant sur les récepteurs des acides aminés excitateurs, à une époque où le glutamate n'était pas encore pleinement accepté comme neurotransmetteur. Ses études l'ont amené à participer en 1985 à la découverte des récepteurs du glutamate couplés à la protéine G, connus sous le nom de récepteurs métabotropiques du glutamate. Depuis lors, il s'est concentré sur l'étude de ces fascinants récepteurs dimériques et multidomaines. À l'aide d'astuces et de tests innovants développés en collaboration avec la société CisBio, il a révélé tous les détails de leur mécanisme d'activation original, depuis la fermeture du domaine de liaison extracellulaire induite par l'agoniste jusqu'au mouvement relatif des deux sous-unités, conduisant à une interface dimérique spécifique de l'état actif permettant à une seule sous-unité d'activer les protéines G. Ces études ont été étendues à la plupart des récepteurs de la classe C. Ces études ont été étendues à la plupart des GPCRs de classe C, y compris la détection du calcium et le récepteur GABAB. Grâce à son laboratoire collaboratif établi en Chine, il a participé à la détermination de la structure cryo-EM de certains de ces récepteurs, et a révélé le mode original d'activation de la protéine G, différent de celui de tous les autres RCPG. Récemment, il a démontré l'existence de mGluR hétérodimériques dans le cerveau, ajoutant seize nouveaux mGluR possibles dans le cerveau. Ses études ont été consacrées au développement de molécules innovantes dans le but de décrypter le potentiel thérapeutique de ces cibles. Dans cette optique, il a été l'un des premiers à signaler l'existence d'agonistes inverses, ainsi que de modulateurs allostériques négatifs et positifs pour les mGluRs. Plus récemment, il a développé des outils originaux, notamment des ligands allostériques photoswitchables qui lui ont permis de démontrer le rôle du mGlu4 central dans la réponse à la douleur, ou des nanocorps allostériques capables d'améliorer le déficit cognitif dans un modèle murin de schizophrénie. En conclusion, au cours des dernières années, il a développé des approches innovantes pour étudier les récepteurs de la surface cellulaire, y compris les biocapteurs, les ligands photosensibles et les nanocorps en tant qu'outils pharmacologiques et agents thérapeutiques potentiels. Ses études ont débouché sur de nouveaux concepts dans le domaine des RCPG, tels que l'activation des récepteurs de surface cellulaire par des protéines intracellulaires, la régulation des RCPG par des modulateurs allostériques négatifs et positifs, le fonctionnement asymétrique des dimères de RCPG.